Rimegepant is de ienige CGRP-reseptorantagonist yn 'e wrâld dy't gebrûk makket fan patintearre oraal desintegrearjende tablettechnology en is it earste medisyn yn 'e wrâld dat brûkt wurde kin foar sawol de behanneling as it foarkommen fan akute migraine-oanfallen.
Op 27 febrewaris 2020 hat de Amerikaanske Food and Drug Administration (FDA) de marketing fan remdesivir panicolsulfaattabletten goedkard ûnder de merknamme Nurtec® ODT.
Oant no ta binne de wichtichste syntetyske rûtes nei it aktive farmaseutyske yngrediïnt remepiride twa rûtes dy't iepenbiere binne troch de orizjinele fabrikant, Bristol-Myers Squibb, mei gebrûk fan (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-on (ferbining 1) as útgongsmateriaal.
Rûte 1: Remegapan wurdt taret fia in reaksje yn seis stappen dy't ûnder oare omfettet: reduksje fan 'e ketongroep mei natriumborohydride, chlorering fan 'e hydroxylgroep mei trifenylfosfine en N-chlorosuccinimide, substituasje fan it chlooratoom mei natriumazide, desilikonisaasje mei tetrabutylammoniumfluoride, koppeling en reduksje fan 'e azidegroep mei trimethylfosfine. De rûte wurdt hjirûnder werjûn (Fig. 3):
Rûte 2: Mei gebrûk fan ferbining 1 as útgongsmateriaal wurdt remepam yn trije stappen synthetisearre (ienstapsreaksje fan tetraisopropoxytitanium, alumina en palladium op koalstof om de wichtichste tuskenstof 2a te produsearjen, debeskermingsmiddel om de wichtichste tuskenstof 2b te produsearjen, en koppeling). De rûte wurdt hjirûnder werjûn (Ofbylding 4):
Lykas te sjen is oan 'e strukturele formule, hat it aktive farmaseutyske yngrediïnt Remegapan-molekule trije chirale sintra. It meitsjen fan in chirale amine op 'e 5-posysje fan cycloheptaan foarmet in wichtige útdaging foar it opskalearjen fan 'e produksje fan it aktive farmaseutyske yngrediïnt. Fierder ûndersyk sil him rjochtsje op it ferbetterjen fan it syntezeproses foar wichtige tuskenprodukten 2a/2b.
Patent CN114957247A beskriuwt in metoade foar it tarieden fan wichtige tuskenprodukten 2a/2b: mei gebrûk fan ferbining 3a as útgongsmateriaal fynt in stereoselektive ringiepeningsreaksje plak mei in Lewis-reagens om ferbining 3b te foarmjen, dy't dan in Suzuki-reaksje, silanisaasjebeskerming, substituasje en debeskerming ûndergiet om de wichtige tuskenprodukt 2b te jaan yn in totale opbringst fan sawat 54%. De metoade wurdt hjirûnder werjûn (Ofbylding 5):
Patent CN116768938A beskriuwt in metoade foar it tarieden fan 'e wichtichste tuskenstof 2a: mei de karbonylferbining (4a) as útgongsmateriaal wurdt tuskenstof 1 taret troch reduksje, TIPS-beskerming en reaksje mei 2,3-difluorbromobenzeen. Tuskenstof 1 ûndergiet in asymmetryske reduksje-aminaasjereaksje ûnder de aksje fan in FeⅡ/EDTA-komplekseringskatalysator en ûndergiet dan ammonolyse mei 20% wetterige ammoniak om de wichtichste tuskenstof 2a te jaan (Ofbylding 6a).
Yn in oare literatuer (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) wurdt in metoade foar it tarieden fan it wichtichste tuskenprodukt 2b beskreaun: mei gebrûk fan ferbining 2 as grûnstof wurdt it wichtichste tuskenprodukt 2b krigen fia AlⅢ/EDTA-katalyse. De metoade is as folget (Fig. 6b):
Patinten CN116640811A/CN116083385A beskriuwe in metoade foar it tarieden fan wichtige tuskenprodukten 2a/2b: mei gebrûk fan ferbining 1/2 as útgongsmateriaal wurde wichtige chirale tuskenprodukten 2a/2b direkt generearre fia in ienstaps transaminasereaksje. Dit proses hat net allinich in koarte syntetyske stap, mar ferbetteret ek de chirale selektiviteit en opbringst fan wichtige tuskenprodukten 2a/2b signifikant. Fierder wurdt de tariedingsmetoade karakterisearre troch mylde reaksjebetingsten en feilige neiferwurkingsoperaasjes, dy't foldocht oan de easken fan yndustriële produksje (Fig. 7).
Chirale alkoholferbining 4b is in foarrinner fan wichtige chirale amine-tuskenprodukten 2a/2b. Op it stuit falle iepenbier beskikbere syntetyske rûtes yn twa kategoryen: gemysk en chemoenzymatysk.
Yn 'e literatuer (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) beskreau it bedriuw dat de orizjinele stúdzje útfierde in rûte om 4b te synthetisearjen fia asymmetryske reduksje: mei dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylaat (5a) as útgongsmateriaal waard tuskenprodukt 4a krigen fia Dieckmann-syklisaasje- en dekarboksylaasjereaksje, en doe waard de chirale alkoholferbining synthetisearre fia asymmetryske reduksje mei in metaalkatalysator Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ mei in konverzje fan 100% en ee≥99.9% (Fig. 8).
Yn it earstoan neamde it ûndersyksbedriuw yn oktroai CN102066358B dat de diketonferbining (4a) troch in enzymatyske metoade nei 4b redusearre waard, mar gjin spesifike ynformaasje oer de reaksje iepenbiere; letter waard yn 'e literatuer rapportearre (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) dat de diketonferbining nei 4b redusearre waard ûnder de katalyse fan ketonreduktase ES-KRED-119 mei in reaksjeopbringst fan 81% en in ee-wearde fan 99,2% (figuer 9).
De ketonreduktase ES-KRED-119 dy't brûkt wurdt yn 'e boppesteande enzymatyske metoade waard kocht fan Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical hat it enzyme yn patint CN202410502187.9 oanpast, en de substraatkonsintraasje kin 100 g/L berikke.
Enzymatyske asymmetryske reduksje past better by de yndustriële easken foar de synteze fan chirale alkoholferbiningen (4b). Folgjende stúdzjes hawwe har rjochte op it ferbetterjen fan katalysatoren of it screenen en optimalisearjen fan ketonreduktasen, wat hjir net yn detail besprutsen wurde sil.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metoade foar it produsearjen fan CGRP-reseptorantagonist cycloheptapyridine: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Syntetyske metoaden foar rimegepant en syn tuskenprodukten: Sina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoade foar it tarieden fan izerkatalysator en tuskenprodukt fan rimexam: Sina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Foarriedige stúdzje oer de syntezetechnology fan fluorearre chirale diel fan CGRP-reseptorantagonist Remegapan fia asymmetryske katalytyske aminaasjemetoade [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoade foar it tarieden fan rimexam tuskentiid: Sina, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Heech effisjinte synteze fan wichtige polymear-tuskenprodukten mei in modifisearre transaminase [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Effisjinte en skalberbere enantioselektive synteze fan CGRP-antagonisten [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Disclaimer: Dit artikel is reprodusearre fan Yaozhi.com. De ôfbyldings en tekst binne auteursrjochtlik beskerme troch harren orizjinele auteurs. Dizze reproduksje is allinich foar ynformative doelen en reflektearret net de opfettings fan dit platfoarm. As jo fragen hawwe oer de ynhâld, auteursrjocht of oare saken, lit dan in berjocht achter op dit platfoarm, en wy sille it sa gau mooglik behannelje.
Auteursrjocht © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rjochten foarbehâlden. Registraasjenûmer fan it Ministearje fan Yndustry en Ynformaasjetechnology: ICP10200070-3
Lisinsjenûmer foar it leverjen fan wearde-tafoege telekommunikaasjetsjinsten fia it ynternet: YuB2-20120028. Kwalifikaasjesertifikaat foar it leverjen fan ynformaasje oer medisinale produkten fia it ynternet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi Websites: Yaozhi.com | Yaozhi Nijs | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Company Kwalifikaasjes | Kontakt mei ús opnimme
Auteursrjocht © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rjochten foarbehâlden. Registraasjenûmer fan it Ministearje fan Yndustry en Ynformaasjetechnology: ICP10200070-3
Pleatsingstiid: 23 jannewaris 2026